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O benefício da redução do colesterol de uma dada magnitude depende da intervenção medicamentosa usada?

August 24, 2019

Mais versus menos terapia intensiva para baixar lipídios

 

Ainda não foi abordado adequadamente se a adição de agentes que diminuem o LDL-C (colesterol da lipoproteína de baixa densidade) sem estatina sobre as estatinas tem a mesma magnitude de redução de risco nos eventos cardiovasculares em comparação com a terapia com estatinas mais intensiva.

 O estudo publicado em 15 de agosto de 2019 é uma meta análise e uma visão sistemática do assunto. Concluiu-se que o terapia hipolipemiante (LLT) mais intensiva em comparação com o LLT menos intensiva foi associada a uma redução significativa das chances do volume extra celular (VEC) em toda a população do estudo e em todas as três categorias de LLT mais intensivo, como terapia com estatinas mais intensiva, ezetimiba e inibidores de PCSK9. No entanto, a redução geral das chances dos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE) e a redução de chances de MACE por 20 mg / dL de redução de LDL-C foram diferentes nos três tipos de LLT mais intensiva.

O QUE É CONHECIDO:

 

A terapia hipolipemiante (LLT) com estatinas é a estratégia de prevenção secundária estabelecida na doença cardiovascular aterosclerótica. Existem três estratégias para melhorar a redução do LDL-C (colesterol de lipoproteína de baixa densidade) sobre a terapia padrão com estatinas: terapia mais intensiva com estatinas, adição de ezetimiba e adição de inibidores de PCSK9 (proproteína convertase subtilisina-kexina tipo 9). Não se sabe se essas estratégias têm a mesma magnitude de redução de risco em eventos cardiovasculares, particularmente para a mesma magnitude de redução absoluta no nível de LDL-C.

 

O QUE O ESTUDO ACRESCENTA:

 

A atual meta-análise, incluindo 133.037 pacientes, confirma que a TLT mais intensiva melhora os resultados clínicos em alto risco de doença cardiovascular aterosclerótica em geral e com todas as três estratégias de intensificação da TLT. No entanto, a redução geral das probabilidades nos resultados clínicos diferiu nas três estratégias de intensificação LLT a seguir: a redução das probabilidades com ezetimiba foi menor que a terapia com estatina mais intensiva e os inibidores da PCSK9; a redução de chances nos resultados clínicos por 20 mg / dL de redução de LDL-C foi menor nos inibidores da PCSK9 do que na terapia mais intensiva com estatinas e ezetimiba. Dada a segurança demonstrada a longo prazo e os custos mais baixos, recomenda-se uma terapia com estatina mais intensiva como intensificação de LLT de primeira linha na maioria dos pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica e os inibidores da PCSK9 como estratégia de segunda linha em pacientes selecionados e de alto risco nos quais o equilíbrio custo-efetividade é mais provável.

O benefício da redução do colesterol de uma dada magnitude depende da intervenção medicamentosa usada?

 

Na década de 1980, os pesquisadores debateram sobre a definição de colesterol ideal e se as diretrizes alimentares deveriam abordar toda a população e recomendar a redução de colesterol abaixo de 200 mg / dL.1 Na época, alguns autores acreditavam que a redução de colesterol tinha um limiar abaixo do qual não benefício clínico adicional está presente. Consequentemente, esses autores acreditavam que as instruções dietéticas para baixar o colesterol deveriam ter como alvo apenas pacientes com colesterol alto e não toda a população. Essa hipótese de limiar foi apoiada por estudos epidemiológicos respeitados.2 Até 1998, autores de prestígio acreditavam, com base na análise de subgrupos de ensaios clínicos randomizados, que o LDL-C (colesterol de lipoproteína de baixa densidade), abaixo de um limiar de 125 mg / dL, não conferem benefício clínico adicional em pacientes de alto risco.3

 

Logo após isso, no entanto, os ensaios clínicos de redução intensiva do colesterol das estatinas mostraram benefício adicional em pacientes que atingiram níveis muito mais baixos.4 Os estudos comparando a terapia com estatinas isoladamente com estatina com adição de ezetimiba ou inibidores de proproteína convertase PCSK9 (subtilsina-cexina tipo 9) foram atualizados o que sabemos sobre o colesterol ideal. Em um sub-estudo do estudo FOURIER (Pesquisa Adicional de Resultados Cardiovasculares com Inibição de PCSK9 em Indivíduos com Risco Elevado), Giugliano e cols.5 descobriram que pacientes que atingiram LDL-C <15 mg / dL tiveram uma redução de 34% no risco de resultados cardiovasculares comparado com o grupo que atingiu concentrações de LDL-C de 100 mg / dL ou mais. Esses resultados rejeitaram, assim, as crenças anteriores sobre um limiar de colesterol.

Na meta-análise de Toyota et al, 6 publicada nesta edição da Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, as chances de redução de grandes eventos cardiovasculares ateroscleróticos (MACE) foram comparadas entre a terapia mais intensa e menos intensiva em geral para redução de lipídios (LLT), e nos três tipos de LLT de colesterol: terapia com estatina intensiva versus moderada, estatina + ezetimiba versus estatina em monoterapia e inibidores da estatina + PCSK9 versus estatina em monoterapia. Os resultados da metanálise mostraram a superioridade de uma terapia mais intensiva em comparação com uma terapia menos intensiva, em termos de benefício clínico. Os autores também confirmaram a hipótese de que não há limiar para o benefício da redução do LDL-C ou mais é melhor.

 

Os resultados da metanálise também mostraram diferenças nas chances de redução de MACE por 20 mg / dL de LDL-C diminuindo em cada grupo de estudo. As estimativas de efeito foram 17,4%, 11,0% e 6,6% para inibidores mais intensos de estatina, ezetimiba e PCSK9, respectivamente. No entanto, os autores alertam cuidadosamente o leitor que não foram utilizados métodos estatísticos para avaliar se as diferenças nesses cálculos brutos foram estatisticamente significativas. Além disso, eles também alertam que as conclusões tiradas das comparações de chances de redução de MACE por 20 mg / dL de redução de LDL-C são baseadas em suposições de linearidade de linearidade logarítmica entre a diminuição da concentração de LDL-C e a redução percentual de MACE. Confiar neste tipo de suposição pode ser problemático.

 

Esse conceito de relação linear entre redução do risco e redução do colesterol foi introduzido em um estudo populacional e apoiado por uma meta-análise dos Colaboradores dos Tratados de Tratamento de Colesterol. Por outro lado, uma meta-regressão relatou uma correlação linear entre a porcentagem de redução de risco de resultado e a porcentagem alterar em vez da quantidade líquida de redução total do colesterol. Essas suposições lineares não foram testadas por um modelo de melhor ajuste nem concordam com as estimativas da equação de Framingham para a previsão do MACE. A possibilidade de que a relação não seja linear e que o LDL A redução de C na extremidade inferior do espectro pode perder alguns de seus benefícios clínicos, o que explica a descoberta de que as chances ponderadas de redução de MACE por 20 mg / dL de redução de LDL-C foram menores para os inibidores de PCSK9, que atingiram LDL muito baixo. Níveis de C não relatados em estudos anteriores. Por outro lado, supor que a terapia com manchas reduz as chances de MACE a uma taxa mais alta pode implicar que a terapia com estatinas tenha efeitos pleiotrópicos, contribuindo para a redução do risco de MACE além da redução do LDL-C. Outros estudos com a capacidade de comparar mais diretamente a redução do risco de MACE com o LDL-C é necessário diminuir os tipos de LLT para tirar qualquer conclusão sobre as diferenças nos tipos de terapia.

Outro problema decorrente da comparação entre os 3 tipos de estudo de LLT para redução de MACE por 20 mg / dL de redução de LDL-C é que a análise não foi capaz de explicar o tipo de pacientes que participaram dos 3 tipos de teste LLT e tempo de acompanhamento diferencial , o que pode afetar o nível de colesterol atingido, bem como o número de eventos MACE. Embora os autores especifiquem que os estudos selecionados para sua metanálise têm uma variabilidade marcante na composição dos pacientes inscritos, a variabilidade interindividual na eficácia das estatinas, bem como as diferenças de acordo com a idade e sexo na composição dos estudos podem afetar os resultados dos resumos e, assim, levar a comparações tendenciosas. O risco cardiovascular no início do estudo também é um fator que modula a associação entre o LDL-C e o MACE. Esta é a razão pela qual alguns autores traçam separadamente estimativas de risco de meta-análise para prevenção primária e prevenção secundária para LLT. Além disso, os principais estudos de inibidores da PCSK9 foram a curto prazo com mediana de acompanhamento de 2 a 3 anos enquanto a maioria dos estudos de estatina teve duração de 4 a 7 anos. Law e cols demonstraram que é necessário um mínimo de 3 anos para baixar o colesterol para alcançar benefício clínico máximo para as estatinas. Além disso, Ference e cols. postularam que uma análise mais relevante para comparar o efeito dos inibidores da PCSK9 versus estatina no risco de eventos de ECVMs por redução de LDL-C seria avaliar as estimativas para a mesma duração da terapia e eles descobriram que os inibidores da PCSK9 e estatinas têm efeitos semelhantes quando os dados são comparados por ano no estudo. Variações no tempo de seguimento do estudo e populações de pacientes podem apresentar desafios na interpretação de estimativas combinadas para comparar os efeitos dos tipos LLT.

 

Em vista desses dados e possíveis limitações na sua interpretação, as diferenças de eficácia entre os métodos de redução da concentração de colesterol relatados pelos autores devem ser tratadas com cautela. Além disso, a razão pela qual a maioria das diretrizes recomenda a intensificação da estatina em monoterapia como um método de primeira linha para aumentar a agressividade da intervenção tem mais a ver com a vantagem de custo / benefício do que com diferenças percebidas na eficácia.

 

 

 

Fontes:

More- Versus Less-Intensive Lipid-Lowering Therapy

Does the Benefit of Cholesterol-Lowering of a Given Magnitude Depend on the Drug Intervention Used?

 

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